Cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva: mavacamten ha dimostrato di ridurre in modo significativo la necessità di procedure di riduzione del setto

Bristol Myers Squibb oggi ha annunciato i risultati dellostudio di Fase III VALOR-HCM, che ha mostrato che l’aggiunta di mavacamten, uninibitore della miosina cardiaca, first-in-class, riduce significativamente ilbisogno di procedure di riduzione del setto (SRT) in pazienti concardiomiopatia ipertrofica ostruttiva sintomatica grave candidati alla SRT albasale, secondo le Linee Guida 2011 dell’American College ofCardiology/American Heart Association (ACC/AHA). I partecipanti allo studioerano trattati con regimi terapeutici ai livelli massimi tollerati quando sonoentrati nello studio e lo sono rimasti per la durata dello studio. Questi datisono stati presentati come studio clinico late-breaking alla 71°Sessione ScientificaAnnuale dell’American College of Cardiology. 

A 16 settimane sono stati raggiunti gli endpoint primarie tutti quelli secondari. Dei pazienti trattati con mavacamten, l’82% non avevapiù la necessità di essere sottoposto a SRT e non soddisfaceva più i criteriper la SRT secondo le Linee Guida 2011 ACC/AHA rispetto al 23% dei pazienti chehanno ricevuto placebo. I pazienti nel braccio mavacamten hanno anchedimostrato, con un alto livello di significatività statistica rispetto albraccio placebo, una riduzione dei gradienti del tratto di efflusso delventricolo sinistro (LVOT), un miglioramento nella classe NYHA, un miglioramentodelle misure della qualità di vita e un miglioramento dei biomarcatori cardiaci.Non sono stati osservati nuovi segnali di sicurezza.   

“VALOR-HCM si basa sui risultati dello studio di Fase IIIEXPLORER-HCM e mostra che mavacamten è una opzione efficace per i pazienti congrave HCM ostruttiva sintomatica che soddisfano i criteri per la SRT, secondo lelinee guida,” ha affermato Milind Desai, M.D., MBA, direttore dell’HCM center e direttore del clinicaloperations, Heart, Vascular & Thoracic Institute, Cleveland Clinic. “I datipresentati oggi sono clinicamente significativi e hanno dimostrato lapossibilità di influire sui parametri che rendono i pazienti elegibili allaSRT.” 

Principali risultati alla settimana 16: 

·        La percentuale composita di pazienti che sono stati sottopostia SRT prima o dopo la settimana 16 e di coloro che sono rimasti idonei per laSRT è stata significativamente inferiore in coloro che assumevano mavacamtenrispetto a coloro che ricevevano placebo (17,9% [10/56] vs 76,8% [43/56]; P<0.0001).

·        Il gradiente di picco LVOTpost-esercizio si è significativamente ridotto nei pazienti trattati conmavacamten rispetto a placebo (valori medi alla settimana 16 = 42.0 mmHg ± 30.0mmHg vs 83.2 mmHg ± 36.4 mmHg grazie a riduzioni rispetto al valore basale conmavacamten di -39.1 mmHg ± 36.5 mmHg vs -1.8 mmHg ±28.8 mmHg con placebo).

·        La proporzione di pazienti che hamigliorato la classe NYHA di ≥1 è stata significativamente maggiore conmavacamten rispetto a placebo (62,5% [35/56] vs 21,4% [12/56]; P<0.0001).

·        Sul punteggio del Kansas CityCardiomyopathy Questionnaire Clinical Summary Score (KCCQ-23 CSS) a 23-item riportatodai pazienti, i punteggi medi relativi alla frequenza dei sintomi, il burdendei sintomi e la limitazione fisica sono significativamente migliorati neipazienti trattati con mavacamten rispetto a placebo (variazione dal basale:+10.4 ± 16.1 vs +1.9 ± 12.0; P<0.0001).

·        Miglioramento dei biomarcatori dello stress della paretecardiaca e del danno miocardico con mavacamten, che ha determinato unariduzione relativa, rispetto al placebo, del 67% del peptide natriuretico cerebraleN-terminale (NT-proBNP) e del 47% e della troponina cardiaca (p<0.0001).

·        I dati di sicurezza mostrano che nessunpaziente ha interrotto permanentemente la terapia a causa dellafrazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≤30% e ha manifestatoeffetti avversi gravi tra insufficienza cardiaca congestizia, sincope o mortecardiaca improvvisa. Due soggetti hanno mostrato una LVEF transitoria <50% ehanno ripreso il trattamento con una dose più bassa dopo una breveinterruzione.

“Questi risultati convalidano il promettente potenziale dimavacamten come importante opzione di trattamento per pazienti sintomatici con oHCM,”ha affermato Marie-Laure Papi, vice president and mavacamten development lead,Bristol Myers Squibb. 

Nello studio di Fase III, i pazienti con HCM sintomaticaostruttiva (classe NYHA III-IV o classe II con sincope da sforzo o presincope)che soddisfacevano i criteri delle linee guida ACC/AHA 2011 ed erano candidatia SRT, sono stati randomizzati 1:1 a mavacamten (n=56) o placebo (n=56) per 16settimane. I partecipanti allo studio hanno mantenuto invariati, rispetto albasale, i loro regimi terapeutici, che includevano ß-bloccanti, calcioantagonisti e/o disopiramide somministrati in monoterapia o in combinazione ai livellimassimi tollerati. Sono stati condotti ecocardiogrammi per valutare ilgradiente LVOT e LVEF al basale e durante la titolazione del farmaco, perguidare il dosaggio e valutare la sicurezza alle settimane 4, 8 e 12. Sonostati analizzati alla settimana 16 la variazione, rispetto al basale, dell’elegibilitàall’SRT, il gradiente di picco LVOT post-esercizio, la classe NYHA, il KCCQ-23CSS e i biomarcatori (NT-proBNP e troponina cardiaca I).

 L'elegibilità alla SRT è stata determinata in base alla classeNYHA III o IV e al gradiente LVOT ≥ 50 mmHg a riposo o dopo manovra di Valsalvao esercizio, o alla classe NYHA II con sintomi da sforzo rappresentati da sincopeo presincope e gradienti elevati. La Classificazione NYHA varia da I a IV, conla classe I non associata a sintomi e la classe IV con sintomi a riposo.¹Il KCCQ-23 CCS è il punteggio medio dei sintomi clinici riportati dai pazienti,inclusa la frequenza e la gravità dell’edema degli arti inferiori, dell’affaticamentoe della dispnea, delle  limitazionifisiche come vestirsi, farsi la doccia, camminare e lavorare in giardino.²I punteggi si basano su una scala da 0 (peggiore) a 100 (migliore), con unavariazione di cinque punti considerati clinicamente importanti e da 10 a 20punti considerati un miglioramento da moderato a grande.^3,4

Studiodi fase III VALOR-HCM 

VALOR-HCM (NCT04349072) è uno studio di Fase 3randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico supazienti con HCM ostruttiva sintomatica (classe NYHA III-IV o classe NYHA IIcon sincope da sforzo o presincope) che soddisfano i criteri delle linee guidaper la riduzione del setto (SRT) e candidati a una procedura invasiva. Lostudio ha arruolato 112 pazienti randomizzati 1:1 a ricevere mavacamten oplacebo. VALOR-HCM comprende tre periodi di trattamento nell'arco di 128settimane: un periodo di 16 settimane controllato con placebo, un periodo ditrattamento attivo di 16 settimane in cui tutti i pazienti riceverannomavacamten e un periodo di estensione a lungo termine di 96 settimane in cuitutti i pazienti continueranno a ricevere mavacamten. 

L'endpoint composito primario di VALOR-HCM è rappresentatodal numero di pazienti che decidono di procedere con la SRT prima o alla settimana16 e dal numero di pazienti che rimangono elegibili alla SRT secondo le lineeguida (gradiente LVOT ≥50 mmHg e classe NYHA III-IV o classe II con sincope)alla settimana 16 nel gruppo mavacamten rispetto al gruppo placebo. Gliendpoint secondari chiave includono l'impatto sul gradiente LVOT dopo esercizio,sulla classe NYHA e Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) e sui biomarcatoricardiaci (NT-proBNP e troponina cardiaca I) alla settimana 16.

La cardiomiopatia ipertrofica

La cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (HCM ostruttiva) è una malattiacronica progressiva in cui l’eccessiva contrazione del muscolo cardiaco e laridotta capacità di riempimento del ventricolo sinistro possono renderedifficile la circolazione del sangue nel resto del corpo, determinando losviluppo di sintomi debilitanti e disfunzione cardiaca.

L’HCM può essere ereditaria e può insorgere a qualsiasi età. La diagnosiviene generalmente effettuata tra i 40 e i 50 anni e fino al 50% dei pazientipresenta una predisposizione genetica.  

Nell’HCM ostruttiva, il tipo più comune di HCM, il tratto di efflusso delventricolo sinistro (LVOT), dove il sangue lascia il cuore, viene ostruito dalmuscolo cardiaco ispessito. L'HCM ostruttiva è inoltre associata a un aumentodel rischio di fibrillazione atriale, infarto, insufficienza cardiaca e dimorte cardiaca improvvisa, sebbene rara. La causa più frequente di HCMostruttiva è la mutazione delle proteine del sarcomero che costituiscono ilmuscolo cardiaco. Si stima che a circa 400.000-600.000 persone nel mondo vengadiagnosticata l'HCM ostruttiva e un numero significativo di altre personerimane non diagnosticato e/o asintomatico.

Mavacamten 

Mavacamtenè un first-in-class modulatore allosterico orale della miosina cardiaca, studiatoper il trattamento della cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva sintomatica, che è una malattiaprogressiva che ispessisce le pareti del cuore e ne rende più difficile ilriempimento. È un inibitore selettivo della miosina cardiaca che agisce suimeccanismi fisiopatologici che sono alla base dell'HCM ostruttiva. 

Mavacamten ha dimostrato diridurre l’ipercontrattilità, l’ipertrofia ventricolare sinistra e la ridottacompliance del muscolo cardiaco grazie alla riduzione dei ponti miosina-actina.Sulla base dei dati dello studio EXPLORER-HCM, l’azienda ha una data di PDUFA (PrescriptionDrug User Fee Act), che corrisponde alla data limite per ricevere lavalutazione finale da FDA, del 28 aprile 2022. 

Negli studi clinici epreclinici, mavacamten ha costantemente ridotto i biomarcatori dello stressdella parete cardiaca, l'eccessiva contrattilità e i gradienti del tratto diefflusso del ventricolo sinistro (LVOT) e ha aumentato la compliancediastolica.

Mavacamten è una terapiasperimentale e non è approvato per l'uso in alcun Paese.

‍Bibliografia 

¹ Pahal P, Sharma S.Secondary Pulmonary Hypertension. [Updated 2021 Aug 11]. In: StatPearls [Internet].Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan-. [Figure, NYHAClassification - Heart failure. Contributed by the New York Health Association(NYHA)] Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK526008/figure/article-28040.image.f1/

² Qualification of the Kansas CityCardiomyopathy Questionnaire Clinical Summary Score and its Component Scores APatient-Reported Outcome Instrument for Use in Clinical Investigations in HeartFailure. [Updated 2020 April 9]. Food and Drug Administration [Internet].Available from: https://www.fda.gov/media/136862/download

³ Spertus, J A, et al. Interpreting the KansasCity Cardiomyopathy Questionnaire in Clinical Trials and Clinical Care:JACC State-of-the-Art Review, Journal of the American College of Cardiology,Volume 76, Issue 20, 2020, Pages 2379-2390, ISSN 0735-1097, https://doi.org/10.1016/j.jacc.2020.09.542.

⁴ Spertus, J A, Jones P G.Development and Validation of a Short Version of the Kansas City CardiomyopathyQuestionnaire.Circulation:Cardiovascular Quality and Outcomes. 2015;8:469–476. https://doi.org/10.1161/CIRCOUTCOMES.115.001958.

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