Bristol Myers Squibb annuncia i dati dello studio EXPLORER-LTE che dimostrano miglioramenti prolungati degli outcome cardiovascolari in pazienti con Cardiomiopatia Ipertrofica Ostruttiva che ricevono mavacamten

(Roma, 14 aprile 2022) – Bristol Myers Squibb oggi ha annunciatoi nuovi risultati ad interim dalla coorte EXPLORER-LTE dello studio MAVA-LTE(NCT03723655), la valutazione più estesa e lunga per mavacamten, un inibitoredella miosina cardiaca, first-in-class, in pazienti con cardiomiopatiaipertrofica ostruttiva sintomatica (HCM ostruttiva). Questi dati, che hannomostrato miglioramenti prolungati nei risultati cardiovascolari alle settimane48 e 84, sono stati presentati come studio clinico late-breaking alla71°sessione scientifica annuale dell’American College of Cardiology. 

EXPLORER-LTE ha arruolato, al termine dello studio di fase 3EXPLORER-HCM (NCT03470545), 231 dei 244 pazienti che erano idonei per lo studiodi estensione a lungo termine. Oltre 200 pazienti sono rimasti in studio perpiù di 48 settimane, e 67 pazienti hanno raggiunto le 84 settimane.Miglioramenti clinicamente significativi sono stati raggiunti nei gradienti deltratto di efflusso del ventricolo sinistro (LVOT), nella classe NYHA e neilivelli di peptide natriuretico cerebrale N-terminale (NT-proBNP), a 48settimane e fino a 84 settimane.

Il profilo di sicurezza è rimasto in linea con l’EXPLORER-HCM. Non sonostati osservati nuovi segnali di sicurezza durante il follow-up a lungo terminee i tassi di eventi aggiustati per l’esposizione erano stabili o inferiori inquesta coorte.

“Questi dati sottolineano il potenziale di mavacamten nell’offrire unmiglioramento rapido e duraturo nelle misure cardiache chiave nei pazienti chevivono con questa malattia cronica, talvolta progressiva,” ha affermato FlorianRader, M.D., M.Sc. co-director of the Clinic for Hypertrophic Cardiomyopathy,Cedars-Sinai Medical Center.  

EXPLORER-LTE è una coorte dello studio MAVA-LTE, in cieco per la dose,della durata di cinque anni, in pazienti con HCM ostruttiva e sintomatica chehanno completato lo studio EXPLORER-HCM. EXPLORER-HCM ha arruolato un totale di251 pazienti adulti con HCM ostruttiva, in classe NYHA II o III. Tutti ipartecipanti avevano una frazione di eiezione ventricolare sinistra misurabile(LVEF) ≥55% e gradiente LVOT (a riposo e/o provocato) ≥50 mmHg al basale. Ipazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere una dose inizialedi 5 mg di mavacamten o placebo una volta al giorno per 30 settimane.

Tutti i partecipanti nella coorte EXPLORER-LTE hanno iniziato con 5 mgdi mavacamten una volta al giorno con possibili aggiustamenti della dose allesettimane 4, 8 e 12, solo in base alle misurazioni ecocardiografiche delgradiente LVOT, dopo manovra di Valsalva, e della LVEF, effettuate nel centro.L’aggiustamento della dose è stato inoltre possibile alla settimana 24 inseguito alla valutazione ecocardiografica del gradiente LVOT post-esercizio. Icriteri di interruzione temporanea includevano una LVEF <50%, unaconcentrazione minima plasmatica di mavacamten ≥1000 ng/mL o aumento dell’intervalloQT corretto di Fridericia (QTcF) >15%. I dati attuali di efficacia esicurezza sono rappresentazioni di analisi ad interim da aprile 2019 fino adagosto 2021 nello studio MAVA-LTE in corso. Alla data limite dell’analisiintermedia di agosto 2021, il 94% dei pazienti ha continuato ad usaremavacamten.

Risultati:

• Il     gradiente LVOT a riposo è diminuito rispetto al basale di una media di     -35.6 mmHg ± 32.6 mmHg alla settimana 48. Riduzioni simili sono state     osservate durante questo periodo di estensione (fino a 84 settimane).
• Allo     stesso modo, il gradiente LVOT dopo manovra di Valsalva è diminuito     rispetto al basale di una media di -45.3 mmHg ± 35.9 mmHg alla settimana     48. L’efficacia prolungata è stata confermata durante questo periodo di     estensione (fino a 84 settimane).
• I     livelli sierici di NT-proBNP sono diminuiti rispetto al basale di una     media di -480 ng/L (IQR: −1104 ng/L, −179 ng/L) alla settimana 48.     Riduzioni simili sono state osservate durante questo periodo di estensione     (fino a 84 settimane).
• Alla     settimana 48, il 67,5% (139/206) dei pazienti è migliorato di ≥1 classe     NYHA rispetto al basale, con il 60,2% (124/206) migliorato di 1 classe     NYHA e il 7,3% (15/206) di 2 classi NYHA. I miglioramenti nella classe     NYHA sono stati per la prima volta osservati alla settimana 12 e hanno     mostrato un miglioramento sostenuto fino alla settimana 48.
• La LVEF     a riposo è diminuita rispetto al basale di -7,0% ± 8,3% alla settimana 48.     Livelli simili di riduzione sono stati osservati durante questo periodo di     estensione (fino a 84 settimane).
• I dati     sulla sicurezza hanno dimostrato che 10 (4,3%) partecipanti allo studio     hanno interrotto definitivamente il trattamento a causa di eventi avversi     emergenti dal trattamento (TEAEs) e 26 (11%) hanno interrotto temporaneamente     per qualsiasi motivo e hanno ripreso il trattamento in seguito. Di questi,     12 (5,2%) pazienti avevano LVEF <50%, 2 dei quali sono stati     considerati TEAEs, e tutti hanno recuperato LVEF >50% senza ulteriori     effetti collaterali.
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“L’analisi ad interim di questa coorte EXPLORER-LTE consolida l’evidenzaclinica a sostegno del potenziale uso a lungo termine di mavacamten in pazienticon HCM sintomatica ostruttiva,” ha affermato Marie-Laure Papi, vice presidente mavacamten development program lead, Bristol Myers Squibb. “Non vediamo l’oradi avere l’opportunità di portare questo farmaco ai pazienti e attendiamo conimpazienza la decisione della U.S. Food and Drug Administration sulla nostranuova richiesta di autorizzazione prevista alla fine di questo mese.”

La cardiomiopatia ipertrofica

La cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (HCM ostruttiva) è una malattiacronica progressiva in cui l’eccessiva contrazione del muscolo cardiaco e laridotta capacità di riempimento del ventricolo sinistro possono rendere difficilela circolazione del sangue nel resto del corpo, determinando lo sviluppo disintomi debilitanti e disfunzione cardiaca.

L’HCM può essere ereditaria e può insorgere a qualsiasi età. La diagnosiviene generalmente effettuata tra i 40 e i 50 anni e fino al 50% dei pazientipresenta una predisposizione genetica.  

Nell’HCM ostruttiva, il tipo più comune di HCM, il tratto di efflussodel ventricolo sinistro (LVOT), dove il sangue lascia il cuore, viene ostruitodal muscolo cardiaco ispessito. L’’HCM ostruttiva è inoltre associata a unaumento del rischio di fibrillazione atriale, infarto, insufficienza cardiaca eanche di morte cardiaca improvvisa, sebbene rara. La causa più frequente di HCMostruttiva è la mutazione delle proteine del sarcomero che costituiscono ilmuscolo cardiaco. Si stima che a circa 400.000-600.000 persone nel mondo vengadiagnosticata l’HCM ostruttiva e un numero significativo di altre personerimane non diagnosticato e/o asintomatico.

Mavacamten

Mavacamten è un first-in-class modulatore allosterico orale dellamiosina cardiaca, studiato per il trattamento della cardiomiopatia ipertroficaostruttiva sintomatica, che è una malattia progressiva che ispessisce le paretidel cuore e ne rende più difficile il riempimento. È un inibitore selettivodella miosina cardiaca, che agisce sui meccanismi fisiopatologici che sono allabase dell’HCM ostruttiva.

Mavacamten ha dimostrato di ridurre l’ipercontrattilità, l’ipertrofiaventricolare sinistra e la ridotta compliance del muscolo cardiaco grazie allariduzione dei ponti miosina-actina. Sulla base dei dati dello studioEXPLORER-HCM, l’azienda ha una data di PDUFA (Prescription Drug User Fee Act),che corrisponde alla data limite per ricevere la valutazione finale da FDA, del28 aprile 2022.

Negli studi clinici e preclinici, mavacamten ha costantemente ridotto ibiomarcatori di stress della parete cardiaca, l’eccessiva contrattilità e igradienti del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (LVOT) e aumentato lacompliance diastolica.

Mavacamten è una terapia sperimentale e non è approvato per l’uso inalcun Paese. 

Bristol Myers Squibb

Bristol Myers Squibb è un’azienda biofarmaceutica globale la cuimissione è scoprire, sviluppare e fornire farmaci innovativi che aiutino ipazienti a combattere malattie gravi. Per ulteriori informazioni su BristolMyers Squibb BMS.com/it ,LinkedIn. 

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