Cabozantinib in associazione con nivolumab mostra benefici duraturi in termini di sopravvivenza al follow-up di tre anni nel trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato

PARIGI, FRANCIA, 15 febbraio 2023 – Ipsen(Euronext: IPN; ADR: IPSEY) annuncia i risultati del follow-up minimo a treanni, mediano di 44 mesi, dello studio di Fase III CheckMate-9ER che mostranocome cabozantinib in associazione con nivolumab offra benefici in termini disopravvivenza e tasso di risposta dopo tre anni nel trattamento di prima lineadel carcinoma a cellule renali avanzato (aRCC), rispetto a sunitinib.¹Questi risultati saranno presentati all’American Society of Clinical OncologyGenitourinary Cancers Symposium (ASCO GU) dal 16 al 18 febbraio 2023.

Il carcinoma a cellule renali (RCC) è ilpiù comune tipo di tumore del rene, costituendo circa il 90% dei casi.⁸Se diagnosticato in stadio iniziale, il tasso di sopravvivenza a cinque anni èelevato, ma nei pazienti con RCC avanzato o metastatico all’ultimo stadio iltasso di sopravvivenza è molto più basso, pari a circa il 12%.⁹

“Nonostante i progressi della scienza e dellamedicina, rimane la necessità di opzioni terapeutiche che possano prolungare inmodo significativo la sopravvivenza dei pazienti con carcinoma a cellule renalimetastatico, specialmente di quelli ritenuti a rischio più elevato”,afferma Mauricio Burotto, Medical Director, Bradford Hill ClinicalResearch Center, Santiago, Cile. “Dall’aggiornamento deirisultati dello studio CheckMate-9ER vediamo che nivolumab in associazioneconcabozantinib prolunga in modo duraturo la sopravvivenza e mantiene i beneficidelle risposte rispetto a sunitinib per più di tre anni, indipendentementedalla classificazione di rischio dei pazienti. Questi risultati confermanol’importanza di questo regime a base di immunoterapia ed inibitore della tirosin-chinasiper i pazienti, oltre che la sua capacità di contribuire a cambiare leaspettative di sopravvivenza per tutti coloro che sono affetti da questadifficile patologia.”

Nello studio CheckMate-9ER, i beneficidi sopravvivenza globale (OS) si sono mantenuti al follow-up di oltre tre anni.¹ La sopravvivenza globale mediana era significativamente maggiorenei pazienti trattati con cabozantinib in associazione con nivolumab rispetto asunitinib, 49.5 mesi rispetto a 35.5 mesi, [hazard ratio (HR) 0.70 [intervallodi confidenza (CI) 95% 0.56–0.87], p=0.0014)], dimostrando una riduzione del30% del rischio di morte.¹

Inoltre, la OS mediana è migliorata di11.8 mesi dalla precedente data cut off a 32.9 mesi di follow-up mediano.

I pazienti trattati con cabozantinib inassociazione con nivolumab, rispetto a quelli trattati con sunitinib, hannoregistrato benefici anche in termini di sopravvivenza libera da progressione(PFS) e tasso di risposta obiettiva (ORR; riduzione delle dimensioni del tumorecon i trattamenti):¹
• La sopravvivenza libera da progressione con cabozantinib in associazione connivolumab è quasi raddoppiata, pari a 16.6 mesi rispetto a 8.4 mesi consunitinib (HR 0.58 [CI 95% 0.48–0.71], p<0.0001).
• Il tasso di risposta obiettiva (ORR) è raddoppiato con cabozantinib inassociazione con nivolumab rispetto a sunitinib (CI 95%, 56% [50–61] versus 28%[24–34]). Le risposte, inoltre, si sono dimostrate più durature con lacombinazione, con una durata della risposta (DoR) mediana di 23.1 mesi rispettoa 15.2 mesi con sunitinib.
• La risposta completa (CR) è più che raddoppiata nei pazienti trattati concabozantinib in associazione con nivolumab (12%) rispetto a quelli trattati consunitinib (5%).
• Il profilo di sicurezza identificato nello studio CheckMate-9ER è risultatocoerente con quello osservato in precedenza.
• I risultati sono stati valutati anche in rapporto ai seguenti punteggi dirischio dell’International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium(IMDC): favorevole, intermedio, intermedio/sfavorevole e sfavorevole. Ibenefici sono stati osservati con cabozantinib in associazione con nivolumab intutte le misure di efficacia (OS, PFS, ORR and CR), indipendentemente dalgruppo di rischio IMDC.¹

“Il nostro obiettivo, in Ipsen, è di permetterealle persone che convivono con il cancro di vivere più a lungo e al meglio, equesti risultati rafforzano il valore che cabozantinib può offrire ai pazienticon carcinoma a cellule renali avanzato quando è utilizzato in associazione conl’immunoterapia nel setting di prima linea”, sostiene StevenHildemann, M.D. PhD, Executive Vice President, Chief Medical Officer, Head ofGlobal Medical Affairs and Global Patient Safety. “I risultatidello studio CheckMate-9ER continuano a dimostrare i benefici sostenuti a lungotermine, ora a tre anni, nei pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato,in tutte le principali misure di efficacia e i punteggi di rischio, che siaggiungono alle evidenze che già abbiamo di cabozantinib più nivolumab.Ringraziamo sinceramente i pazienti che hanno partecipato allo studio, le lorofamiglie e la comunità scientifica.”

Durante ASCO GU verranno presentati sei ulteriori abstract che confermano ibenefici di cabozantinib nel carcinoma a cellule renali avanzato (aRCC) e nelcarcinoma a cellule renali non a cellule chiare (nccRCC). Tra questi:

• Lo studio CaboCombo, prospettico,internazionale, non interventistico di cabozantinib più nivolumab in primalinea per il trattamento dei pazienti con aRCC. Lo studio raccoglierà le evidenzereal-world dell’utilizzo in prima linea di cabozantinib più nivolumab edimostra l’impegno di Ipsen nel far progredire le evidenze di base sulleopzioni terapeutiche per le persone affette da aRCC.³
• La Coorte 10 dello studio COSMIC-021 che valuta cabozantinib in associazionecon atezolizumab nel nccRCC, e analizza ulteriormente il potenziale dicabozantinib in associazione con gli inibitori del checkpoint immunitario.⁷
• Un’analisi dei biomarcatori dello studio CheckMate-9ER mostra come, al follow-upmediano a 44 mesi, PFS mediana e OS sono migliorate con cabozantinib piùnivolumab rispetto a sunitinib, indipendentemente dallo stato di PD-L1.⁴

“I dati aggiornati dello studioCheckMate-9ER, dopo un-follow up più esteso, hanno mostrato come la combinazionedi cabozantinib e nivolumab sia capace di raggiugere, nei pazienti affetti datumore del rene avanzato, una mediana di sopravvivenza globale (OS) di 49.5mesi. È un dato che rappresenta un successo nel trattamento di questa neoplasiadelineando un percorso che aspira alla sua cronicizzazione che non lasciaindifferente la comunità scientifica”,  ha commentatoRoberto Iacovelli, Professore Associato di Oncologia Medica presso laFondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS di Roma. “In Italia,solo nel 2022, il tumore del rene è stato diagnosticato ad oltre 12.000 nuovipazienti; tra questi, 25-30% sono candidati ad avviare un trattamento medico dasubito per la presenza di metastasi al momento della diagnosi ed un altro25-30% per la loro comparsa in corso di follow-up dopo l’asportazione deltumore primario con intento curativo. Entrambe queste tipologie di pazientipossono oggi beneficare della combinazione di cabozantinib e nivolumab e quindiaspirare ad una lunga sopravvivenza oltre che ad una preservazione dellaqualità di vita e al favorevole profilo di tossicità già noti per questacombinazione.”

Sessioni presentazione dati

Il carcinoma a cellule renali(RCC)
Nel 2020 si sono registrate più di 400.000 nuove diagnosi di tumore del rene intutto il mondo.¹⁰
Tra queste, il carcinoma a cellule renali (RCC) è il tipo di tumore del renepiù comune, costituendo circa il 90% dei casi.8 È due volte più frequente negliuomini e i pazienti maschi rappresentano più dei due terzi delle morti.9,10 Almomento della diagnosi, circa il 30% dei pazienti presenta RCC avanzato ometastatico.11 Se diagnosticato in stadio iniziale, il tasso di sopravvivenza acinque anni è elevato, ma nei pazienti con RCC avanzato o metastaticoall’ultimo stadio il tasso di sopravvivenza è molto più basso, pari a circa il12%, per il quale al momento non esistono cure.⁹
In Italia, nel 2022, sono state stimate circa 12.600 nuove diagnosi (uomini=7.800; donne = 4.800).
Nel 25-30% circa si presenta in fase loco-regionalmente avanzata e/ometastatica e, nel 25-30% circa dei casi, la malattia si ripresenta dopochirurgia con intento curativo¹⁵.

Lo studio CheckMate-9ER¹²
CheckMate-9ER è uno studio in aperto, randomizzato, multicentrico, di Fase III,che ha valutato i pazienti con RCC avanzato o metastatico non precedentementetrattati. In totale, 651 pazienti (23% a rischio favorevole, 58% a rischiointermedio, 20% a rischio sfavorevole; 25% PD-L1 ≥ 1%) sono stati randomizzatia ricevere cabozantinib più nivolumab (n = 323) rispetto a sunitinib (n = 328).
L’endpoint primario è la sopravvivenza libera da progressione (PFS). Endpointsecondari includono la sopravvivenza globale (OS) e il tasso di rispostaobiettiva (ORR). L’analisi primaria di efficacia ha confrontato la dupliceassociazione rispetto a sunitinib in tutti i pazienti randomizzati.
Lo studio è sponsorizzato da Bristol Myers Squibb e Ono Pharmaceutical Co. ed èco-finanziato da Exelixis, Ipsen e Takeda Pharmaceutical Company Limited.

Lo studio CaboCombo¹³
CaboCombo è uno studio prospettico, internazionale, non interventisticoreal-world per la valutazione dell’efficacia e della tollerabilità dicabozantinib e nivolumab in associazione come trattamento di prima linea deipazienti adulti con aRCC con componente cellulare chiara, secondo la praticaclinica real-world. 311 pazienti saranno arruolati in 70 centri nei Paesi incui la combinazione di cabozantinib e nivolumab ha ottenuto l’autorizzazionealla commercializzazione e il rimborso. La decisione di prescrivere lacombinazione verrà presa prima e indipendentemente dalla decisione di arruolarei pazienti nello studio. L’endpoint primario è la sopravvivenza globale diriferimento nel mondo reale, valutata 18 mesi dopo l’inizio della combinazione.Lo studio CaboCombo è sponsorizzato da Ipsen.

Lo studio COSMIC-021¹⁴
COSMIC-021 è uno studio multicentrico, di Fase Ib, in aperto che è stato divisoin due parti: una fase di incremento della dose e una fase di espansione dellacoorte. Nella fase di espansione, lo studio ha arruolato 24 coorti in 12 tipidi tumore: tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC), RCC, carcinomauroteliale (UC), carcinoma prostatico resistente alla castrazione, carcinomaepatocellulare, carcinoma mammario triplo negativo, carcinoma ovaricoepiteliale, carcinoma endometriale, adenocarcinoma della giunzione gastrica ogastroesofagea, adenocarcinoma del colon retto, cancro della testa e del colloe tumore della tiroide differenziato (DTC). Exelixis è lo sponsor dello studioCOSMIC-021. Ipsen e Takeda Pharmaceutical Company Limited (Takeda) hanno sceltodi partecipare alla sperimentazione e stanno contribuendo al finanziamento diquesto studio secondo i termini dei rispettivi accordi di collaborazione dellesocietà con Exelixis. Roche sta fornendo atezolizumab per lo studio.

Cabozantinib
Cabozantinib è una piccola molecola somministrata per via orale che inibiscerecettori multipli della tirosin-chinasi come VEGFR, MET, RET e la famiglia deiTAM (TYRO3, MER, AXL). Questi recettori di tirosin-chinasi sono coinvolti inprocessi cellulari normali e patologici, come l’oncogenesi, la metastasi,l’angiogenesi tumorale (la crescita di nuovi vasi sanguigni di cui i tumorihanno bisogno per crescere), la resistenza ai farmaci, la modulazione delleattività immunitarie e il mantenimento del microambiente tumorale.

Exelis ha concesso a Ipsen i diritti di esclusiva per la commercializzazione el’ulteriore sviluppo clinico di cabozantinib al di fuori degli Stati Uniti edel Giappone.
Exelixis ha concesso i diritti di esclusiva a Takeda per la commercializzazionee l’ulteriore sviluppo clinico di cabozantinib per tutte le indicazioni futurein Giappone.
Exelixis detiene i diritti di esclusiva per sviluppare e commercializzarecabozantinib negli Stati Uniti.

In più di 60 Paesi al di fuori di Stati Uniti e Giappone, compresa l’UnioneEuropea (E.U.), cabozantinib è attualmente indicato come:
o monoterapia nel carcinoma a cellule renali avanzato:
– come trattamento di prima linea di pazienti adulti a rischio intermedio osfavorevole
– negli adulti in seguito a precedente terapia mirata al fattore di crescitaendoteliale vascolare (VEGF)
o in combinazione con nivolumab per il trattamento di prima linea del carcinomaa cellule renali avanzato negli adulti
o monoterapia per il trattamento dei pazienti adulti con tumore della tiroidedifferenziato (DTC) localmente avanzato o metastatico, refrattario o noneleggibile allo iodio radioattivo (RAI) in progressione durante o dopo terapiasistemica
o monoterapia per il trattamento del carcinoma epatocellulare (HCC) negliadulti trattati in precedenza con sorafenib.

Le raccomandazioni dettagliate per l’usodi cabozantinib sono descritte nel Riassunto delle caratteristiche del prodotto (UESmPC).

Ipsen

Ipsen è un’azienda biofarmaceuticaglobale, focalizzata sullo sviluppo di soluzioni innovative in oncologia,malattie rare e neuroscienze. Con un fatturato Specialty Care di 3 miliardi dieuro nel 2022, Ipsen commercializza farmaci in più di 100 Paesi. Accanto allasua strategia di innovazione esterna, la Ricerca e Sviluppo dell’azienda èbasata sull’utilizzo di piattaforme tecnologiche innovative differenziatepresenti all’interno dei maggiori centri biotecnologici e di life sciences:Paris-Saclay, Francia; Oxford, U.K.; Cambridge, U.S., Shangai, Cina.

Il Gruppo impiega circa 5.000 dipendentia livello globale ed è quotata in borsa a Parigi (Euronext: IPN) e negli StatiUniti attraverso uno Sponsored Level I American Depositary Receipt program(ADR: IPSEY).

Per maggiori informazioni ipsen.com

Bibliografia

¹ Burotto, M.,et al. Nivolumab plus cabozantinib vs sunitinib for first-line treatment ofadvanced renal cell carcinoma (aRCC): 3-year follow-up from the phase 3CheckMate -9ER trial. Presented at ASCO Genitourinary Cancers Symposium; 2023February 16-18; San Francisco, California.

² Albiges, L.,et al. CaboPoint: Interim results from a phase II study of cabozantinib aftercheckpoint inhibitor (CPI) therapy in patients with advanced renal cellcarcinoma (RCC). Presented at ASCO Genitourinary Cancers Symposium; 2023February 16-18; San Francisco, California.

³ Barthélémy,P., et al. CaboCombo: a prospective international non-interventional study offirst-line cabozantinib plus nivolumab for the treatment of patients withadvanced renal cell carcinoma. Presented at ASCO Genitourinary CancersSymposium; 2023 February 16-18; San Francisco, California.

⁴ Choueiri,T., et al. Biomarker analysis from the phase III CheckMate -9ER trial ofnivolumab + cabozantinib (N+C) v sunitinib (S) for advanced renal cellcarcinoma (aRCC). Presented at ASCO Genitourinary Cancers Symposium; 2023February 16-18; San Francisco, California.

⁵ Nathan, P.,et al. CARINA interim analysis: a non-interventional study of real-worldtreatment sequencing and outcomes in patients with advanced renal cellcarcinoma initiated on first-line checkpoint inhibitor-based combinationtherapy. Presented at ASCO Genitourinary Cancers Symposium; 2023 February16-18; San Francisco, California.

⁶ Vuillemin,A., et al. Study of cabozantinib in second line under real-life setting inpatients with advanced renal cell carcinoma (aRCC): study design of a French,retrospective, multicenter study (OCTOPUS). Presented at ASCO GenitourinaryCancers Symposium; 2023 February 16-18; San Francisco, California.

⁷ McGregor,B., et al. Cabozantinib in combination with atezolizumab in non-clear cellrenal cell carcinoma: extended follow-up results of cohort 10 of the COSMIC-021study. Presented at ASCO Genitourinary Cancers Symposium; 2023 February 16-18;San Francisco, California.

⁸ Hsieh, J.J.,et al. 2017. Renal cell carcinoma. Nature reviews. Diseaseprimers. 3(17009), doi: 10.1038/nrdp.2017.9

⁹ Padala,S.A., et al. 2020. Epidemiology of Renal Cell Carcinoma. WorldJournal of Oncology. 11(3) 79-87, doi: 10.14740/wjon1279

¹⁰ GLOBOCAN2020. Kidney Cancer Factsheet. Available at: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/29-Kidney-fact-sheet.pdfLast accessed: February 2023.

¹¹ Lalani,A.A., et al. 2022. Evolving landscape of first-line combination therapy inadvanced renal cancer: a systematic review. Ther Adv Med Oncol. 14, 1-17, doi: 10.1177/17588359221108685

¹²Clinicaltrials.gov. 2022. A Study of Nivolumab Combined With CabozantinibCompared to Sunitinib in Previously Untreated Advanced or Metastatic Renal CellCarcinoma (CheckMate -9ER). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03141177?term=NCT03141177&draw=2&rank=1.Last accessed: February 2023.

¹³ Clinicaltrials.gov.2022. A Study of the Effectiveness of Cabozantinib in Combination WithNivolumab as First-line Treatment of Advanced Renal Cell Carcinoma (aRCC) inAdults (CaboCombo). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05361434?term=NCT05361434&draw=2&rank=1.Last accessed: February 2023.

¹⁴ Clinicaltrials.gov.2022. Study of Cabozantinib in Combination With Atezolizumab to Subjects WithLocally Advanced or Metastatic Solid Tumors. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03170960?term=NCT03170960&draw=2&rank=1.Last accessed: February 2023.

¹⁵ I numeri delcancro 2022 Available at: https://www.aiom.it/wp-content/uploads/2022/12/2022_AIOM_NDC-web.pdf

Last accessed: February 2023.