Mesotelioma: AIFA approva nivolumab più ipilimumab. La combinazione è la prima nuova terapia da oltre 15 anni

Roma, 18 ottobre 2022 – Per la primavolta, in oltre 15 anni, cambia il trattamento del mesotelioma pleurico, untumore toracico particolarmente aggressivo. L’Agenzia Italiana del Farmaco(AIFA) ha approvato la rimborsabilità della combinazione di due farmaciimmunologici, nivolumab e ipilimumab, come trattamento di prima linea inpazienti non operabili e con istologia non epitelioide. Nello studioregistrativo CheckMate -743, la combinazione immunologica, rispetto allachemioterapia, ha dimostrato di aumentare la sopravvivenza in tutte i tipiistologici, con quasi 1 paziente su 5 vivo a 4 anni dall’inizio deltrattamento. Nella forma non epitelioide, la combinazione ha più cheraddoppiato la sopravvivenza mediana, che ha raggiunto 18,1 mesi rispetto a 8,8con la chemioterapia standard. I cambiamenti sostanziali della pratica clinicaquotidiana sono illustrati oggi in una conferenza stampa virtuale, promossa daBristol Myers Squibb.

“Sono risultati davvero significativi e inimmaginabilifino a poco tempo fa, visto che si tratta di pazienti con malattia avanzata nonsuscettibile di alcun approccio chirurgico o locoregionale, in grado diricevere solo la chemioterapia – spiega Federica Grosso, Responsabiledella Struttura Semplice Dipartimentale Mesotelioma e Tumori Rari dell’AziendaOspedaliera Santi Antonio e Biagio e Cesare Arrigo di Alessandria -. Al datosulla sopravvivenza si aggiunge quello estremamente rilevante per i pazientisulla qualità di vita, nettamente a favore della immunoterapia. Conl’approvazione della rimborsabilità di nivolumab più ipilimumab da parte diAIFA cambia lo standard terapeutico per i pazienti colpiti dalla forma nonepitelioide, la più aggressiva e totalmente insensibile alla chemioterapia, checostituisce circa il 25% di casi”.

“Dopo tanti anni di progressi limitati nel trattamentodel mesotelioma maligno, abbiamo riscontrato un importante beneficio clinicocon nivolumab più ipilimumab nello studio internazionale di fase 3 CheckMate-743 che ha coinvolto oltre 600 pazienti – afferma Michele Maio,Presidente Fondazione NIBIT, Direttore della Cattedra di Oncologiadell’Università di Siena e del Centro di Immuno-Oncologia (CIO) dell’Aziendaospedaliero-universitaria Senese -. È una combinazione unica di due checkpointimmunitari che hanno un meccanismo d’azione potenzialmente sinergico, che hacome target due diversi checkpoint (PD-1 e CTLA-4) per distruggere le celluletumorali: ipilimumab favorisce l’attivazione e proliferazione delle cellule T,mentre nivolumab aiuta le cellule T a scoprire il tumore. Alcune cellule T,stimolate da ipilimumab, possono diventare cellule T della memoria, chepermettono una risposta immunitaria a lungo termine. Ecco perché i beneficidella combinazione durano nel tempo. Il nostro gruppo di Siena, ha sviluppato,nel 2009, le prime ricerche al mondo di immunoterapia con anticorpi diretticontro differenti check-point immunologici proprio nel mesotelioma”.

“Siamo stati pionieri nello sviluppo di queste terapiee crediamo fortemente nel loro valore. Finalmente è arrivato il tanto attesorimborso della combinazione di nivolumab e ipilimumab anche nel mesoteliomapleurico non epitelioide – sottolinea Cosimo Paga, ExecutiveCountry Medical Director, Bristol Myers Squibb Italia -. In questo modo aumentail numero di pazienti che possono trarre vantaggi dall’immunoterapia. Lacombinazione nivolumab più ipilimumab è rimborsata in Italia per quattrodiversi tipi di tumore avanzato in prima linea: mesotelioma pleurico nonepitelioide, tumore del polmone non a piccole cellule, melanoma e carcinoma acellule renali. Inoltre, nivolumab è rimborsato in monoterapia, in secondalinea nel tumore dell’esofago, del polmone non a piccole cellule e nelcarcinoma a cellule renali. Stiamo sviluppando altre molecole immunoncologiche,che interagiscono su target differenti del sistema immunitario. Il nostroobiettivo è estendere l’efficacia dell’immunoncologia per migliorare lasopravvivenza dei pazienti”.

Ogni anno, in Italia, sono stimati circa 2000 nuovicasi di mesotelioma. Il principale fattore di rischio è costituitodall’esposizione all’amianto nel 90% delle diagnosi. Per la sua natura dimalattia professionale, è attivo un sistema nazionale di sorveglianza consegnalazione obbligatoria. Questi dati confluiscono nel Registro NazionaleMesoteliomi (ReNaM). A causa della latenza tra l’esposizione all’asbesto e losviluppo della malattia, la mediana è di 48 anni, nonostante l’utilizzo delminerale sia stato bandito in Italia con una legge del 1992, non si è ancoraassistito a una riduzione dell’incidenza della malattia nel nostro Paese. I settoripiù coinvolti sono l’edilizia e l’industria pesante, dai quali deriva il 60%dei casi registrati negli archivi del Registro Nazionale.

“In alcune zone del nostro Paese, come CasaleMonferrato, Mestre, Savona e Ancona, il mesotelioma è un tumore frequente, manella maggior parte del territorio è raro – continua la dott.ssa Grosso -. Iprimi sintomi, di solito presenti da alcuni mesi dal momento della diagnosi,sono dolore toracico, difficoltà respiratoria e tosse. Il segno più frequente èla formazione di liquido pleurico nelle localizzazioni toraciche”.

“La nostra associazione vuole far sentire meno soli ipazienti colpiti da un tumore toracico raro – spiega Laura Abate-Daga,Presidente TUTOR (Associazione Tumori Toracici Rari) -, fornendoloro   un aiuto concreto attraverso informazioni sulla patologia,anche con incontri (on line) con medici esperti nella malattia per rispondere atutte quelle domande che durante le visite non vi è il tempo di trattare.Forniamo l’elenco dei centri con expertise sulla patologia e sugli studiclinici attivi. Per i pazienti con tumore toracico raro il percorso per unacorretta diagnosi e terapia è più lungo rispetto alle neoplasie frequenti. Nel2017 è stata stipulata un’intesa Stato-Regioni per l’istituzione di una retenazionale dei tumori rari, che è fondamentale che parta quanto prima affinchétutti i pazienti abbiano diritto al miglior percorso di cura. A livelloeuropeo, per i tumori rari, è operativa EURACAN con i centri di riferimentoeuropei (ERN, European Reference Networks), in cui sono inclusi anche centriitaliani. È essenziale che la diagnosi e il percorso di cura di una neoplasiarara come il mesotelioma siano definiti solo in strutture di riferimento, chesono in grado di garantire esperienza per numero di casi trattati e unapproccio multidisciplinare”.

“La ricerca – conclude Michele Maio – va nelladirezione di indentificare con sempre maggior precisione i pazienti che possonorispondere all’immunoterapia. Un recente studio condotto dal nostro gruppo di Sienaha dimostrato che il TMB, cioè il carico mutazionale del tumore, può aiutare apredire la probabilità che un paziente con mesotelioma tragga beneficio daltrattamento immunoterapico. Le cellule tumorali con elevato TMB presentano altilivelli di neoantigeni, che aiutano il sistema immunitario a riconoscere iltumore come ‘estraneo’ provocando un aumento delle cellule T deputate acombattere il cancro e, di conseguenza, stimolando la risposta antitumorale.Per valutare il carico mutazionale è necessario analizzare una quantità elevatadi geni e il test deve essere effettuato al momento della diagnosi”.

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