Sacituzumab govitecan estende significativamente la sopravvivenza globale rispetto alla chemioterapia nel carcinoma mammario triplo negativo metastatico

Chicago, 6 giugno 2022 – Gilead ha presentato i datifinali dello studio di fase III ASCENT su sacituzumab govitecan in pazienti concarcinoma mammario triplo negativo (TNBC, triple-negative breast cancer) metastaticorecidivante o refrattario che hanno ricevuto due o più precedenti terapiesistemiche, almeno una delle quali per la malattia metastatica, cherappresentano attualmente lo standard of care in seconda linea di trattamento.  

In un’analisi di follow-up condotta dalla chiusuradel database, sacituzumab govitecan ha migliorato la sopravvivenza medianalibera da progressione rispetto alla chemioterapia scelta dal medico (4,8 vs1,7 mesi; HR: 0,41; p<0,0001) e ha esteso la sopravvivenza globale mediana(OS) di quasi cinque mesi (11,8 vs 6,9 mesi; HR: 0,51; p<0,0001) nellapopolazione intent-to-treat (ITT). Il tasso di OS a due anni era del 20,5% (CI95%: 15,4-26,1) nel braccio sacituzumab govitecan, rispetto al 5,5% (IC 95%:2,8-9,4) nel braccio chemioterapia scelta dal medico. Sacituzumab govitecan haanche mostrato miglioramenti clinicamente significativi nella qualità dellavita correlata alla salute (HRQoL, health-related quality of life) rispettoalla chemioterapia.

Questi risultati - che erano coerenti con l’analisifinale precedentemente pubblicata sul New England Journal of Medicine – sonostati presentati al Meeting annuale 2022 dell’American Society of ClinicalOncology (ASCO) (abstract no. 1071).

“Oggi in Italia vivono più di 37mila persone con tumoredella mammella metastatico”, afferma il Prof. Saverio Cinieri, Presidente AIOM(Associazione Italiana di Oncologia Medica). “La forma triplo negativa, in cuirientrano il 15% delle diagnosi di carcinoma mammario, non presenta i recettoridegli estrogeni, del progesterone e della proteina HER2. Questo significa chenon risponde alla terapia ormonale e ai farmaci che hanno come bersaglio HER2.È la forma più aggressiva, in cui il rischio di ricaduta a distanza aumentarapidamente a partire dalla diagnosi e raggiunge il picco nei primi tre anni.Lo studio ASCENT è importante perché dimostra che, grazie a una terapia mirata,è possibile migliorare significativamente non solo la sopravvivenza globale maanche la qualità di vita, aspetto decisivo nel trattamento della malattiametastatica. Va, inoltre, considerato che il carcinoma mammario triplo negativocolpisce spesso donne giovani che si trovano nel pieno della loro vita familiaree professionale, come madri, mogli e lavoratici. In questi casi, la malattia haun impatto profondo sull’intera famiglia. Da qui la necessità di opzioniterapeutiche innovative che garantiscano quantità e qualità di vita”.

Sacituzumab govitecan ha dimostrato miglioramenticlinicamente significativi rispetto alla chemioterapia in tutti e cinque idomini HRQoL primari, in modo coerente rispetto ai rapporti precedenti. Il TNBCmetastatico è spesso associato a una significativa diminuzione della qualità dellavita, in cui le pazienti possono essere sottoposte a diversi cicli di chemioterapiaintensiva, e in questo contesto la valutazione dell’impatto dell’onere deisintomi è particolarmente importante. Le variazioni rispetto al basale persacituzumab govitecan rispetto alla chemioterapia erano -5,8 vs -9,4 nellostato di salute globale, -4,6 vs -13,5 nel funzionamento fisico, -8,4 vs -18,8nel funzionamento nell’ambito del ruolo, 5,1 vs 14,0 nell’affaticamento e 2,8vs 6.8 nel dolore.

Il profilo di sicurezza di sacituzumab govitecan èstato coerente con i rapporti precedenti. Le principali reazioni avversecorrelate al trattamento di grado ≥3 per sacituzumab govitecan rispetto allachemioterapia sono state diarrea (11% vs <1%), neutropenia (52% vs 33%),anemia (8% vs 5%) e neutropenia febbrile (6% vs 2%). Le interruzioni deltrattamento a causa di eventi avversi sono state ≤3% in entrambi i bracci.

Gilead Sciences ha annunciato, inoltre, i risultatipositivi dell’analisi primaria dello studio di fase III TROPiCS-02 susacituzumab govitecan rispetto alla chemioterapia scelta dal medico (TPC) inpazienti con carcinoma mammario metastatico HR+/HER2- fortemente pretrattateche avevano ricevuto una precedente terapia endocrina, inibitori di CDK4/6 e dadue a quattro linee di chemioterapia. Lo studio ha raggiunto l’endpointprimario di sopravvivenza libera da progressione (PFS, progression-freesurvival) con una riduzione statisticamente e clinicamente significativa del34% del rischio di progressione della malattia o di morte. La prima analisi adinterim dell’endpoint secondario chiave di sopravvivenza globale (OS, overallsurvival) ha dimostrato una tendenza al miglioramento. Il dato di sopravvivenzanon è ancora maturo; seguirà un’analisi successiva.

Anche questi risultati sono stati presentati sia inuna sessione orale che in una conferenza stampa (abstract no. LBA1001) sabato 4giugno, nel corso del Meeting annuale 2022 dell’American Society of ClinicalOncology (ASCO).

Lo studio, a distanza di un anno, ha dimostrato cheil 21% delle pazienti erano libere da progressione quando trattate con sacituzumabgovitecan rispetto al 7% delle pazienti che avevano ricevuto TPC. Imiglioramenti ottenuti nella PFS con sacituzumab govitecan sono stati coerentianche nei sottogruppi chiave di pazienti, incluse le pazienti che avevanoricevuto precedentemente tre o più regimi chemioterapici per malattiametastatica (HR: 0.70; CI: 0.52-0.95), le pazienti con metastasi viscerali (HR:0.66; CI: 0.53-0.83) e le pazienti anziane (≥65 anni; HR: 0.59; CI: 0.38-0.93).

Anche un’analisi pre-pianificata sulla qualità dellavita - uno degli endpoint secondari che utilizza lo strumento EORTC QLQ-C30 -ha rilevato nella popolazione valutabile miglioramenti con sacituzumabgovitecan (n=234) rispetto a coloro che avevano ricevuto TPC (n=207).

Il profilo di sicurezza di sacituzumab govitecan èrisultato coerente con gli studi precedenti, senza evidenziare inattesiproblemi di sicurezza in questa popolazione di pazienti. Le reazioni avversecorrelate al trattamento di grado ≥3 più frequenti per sacituzumab govitecanrispetto al TPC sono state neutropenia (51% vs 38%), diarrea (9% vs 1%),leucopenia (9% vs 5%), anemia (6% vs 3%), fatigue (6% vs 2%), neutropeniafebbrile (5% vs 4%).

Sacituzumab govitecan non è stato approvato da alcunaagenzia regolatoria per il trattamento del carcinoma mammario metastaticoHR+/HER2-. La sua sicurezza ed efficacia non sono state stabilite per questaindicazione.

“Sacituzumab govitecan è un farmaco estremamenteinnovativo che sfrutta la capacità di un anticorpo in grado di andare abersaglio di un target specifico sulle cellule tumorali, portando con sé unpotente chemioterapico. Questo permette da una parte una grande efficaciaterapeutica, dall’altra di ridurre la tossicità legata all’esposizione dellecellule normali”, commenta il Dott. Giampaolo Bianchini, Responsabile delGruppo mammella nel Dipartimento di oncologia dell’IRCSS Ospedale San Raffaele.E aggiunge: “Questa molecola è approvata dagli enti regolatori americani edeuropei per la malattia triplo-negativa metastatica, e ad ASCO è stata confermatala sua capacità di dimezzare il rischio relativo di morte, un risultato che nonha precedenti in questo particolare tipo di tumore mammario particolarmenteaggressivo. Per questa ragione siamo tutti in attesa della rimborsabilità delfarmaco in Italia”.

E conclude: “Il nuovo studio presentato ad ASCO,relativo alla malattia metastatica HR+/HER2- fortemente pretrattata, hadimostrato anche in questo sottogruppo che sacituzumab govitecan riducesignificativamente il rischio di progressione rispetto all’uso dellachemioterapia standard, rappresentando potenzialmente una nuova opzione di curaanche in questo setting con limitate opzioni terapeutiche. Sarà importanteattendere anche i dati maturi relativi alla valutazione dell’impatto sullasopravvivenza”.      

Il carcinoma mammario triplo negativo (TNBC, triplenegative breast cancer)

Il TNBC è il tipo di carcinoma mammario piùaggressivo; rappresenta circa il 15% di tutti i casi. Il TNBC vienediagnosticato più frequentemente nelle donne più giovani e in premenopausa, edè più diffuso tra le donne nere e ispaniche. Le cellule TNBC non hannorecettori per estrogeni e progesterone, e hanno un’espressione di HER2 limitatao assente. A causa di questo, le opzioni di trattamento sono estremamentelimitate rispetto ad altri tipi di carcinoma mammario. Il TNBC ha maggioriprobabilità di recidiva e di metastasi rispetto ad altri tipi di carcinomamammario. Il tempo medio alla recidiva metastatica per il TNBC è di circa 2,6anni, rispetto ai 5 anni per altri tumori al seno, e il tasso di sopravvivenzarelativa a cinque anni è molto più basso. Tra le donne con TNBC metastatico, iltasso di sopravvivenza a cinque anni è del 12%, rispetto al 28% di quelle conaltri tipi di carcinoma mammario metastatico.

Il carcinoma mammario metastatico HR+/HER2-

Il carcinoma mammario positivo per i recettoriormonali/negativo per il recettore del fattore di crescita dell’epidermideumano 2 (HR+/HER2-) è il tipo più comune di cancro al seno, e rappresenta il70% circa di tutti i nuovi casi, ovvero quasi 400.000 diagnosi ogni anno intutto il mondo. Quasi un caso su tre di carcinoma mammario in stadio inizialealla fine diventa metastatico e, tra le pazienti con malattia HR+/HER2-metastatica, il tasso relativo di sopravvivenza a cinque anni è del 30%. Poichéle pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2- metastatico diventano resistentialla terapia endocrina, la loro principale opzione di trattamento è limitataalla chemioterapia a singolo agente. In questo contesto, è comune riceverediverse linee di regimi chemioterapici nel corso del trattamento, e la prognosirimane sfavorevole.

Sacituzumab govitecan

Sacituzumab govitecan è un anticorpo-farmacoconiugato first-in-class (capostipite della sua classe) mirato al recettoreTrop-2, un antigene di superficie cellulare altamente espresso in diversi tipidi tumore, incluso oltre il 90% dei carcinomi della mammella e della vescica.Sacituzumab govitecan è stato intenzionalmente concepito con un linkeridrolizzabile proprietario attaccato a SN-38, un inibitore della topoisomerasiI. Questa combinazione unica fornisce una potente attività sia alle cellule cheesprimono Trop-2 sia al microambiente.

Sacituzumab govitecan è approvato in oltre 35 paesi –con diverse altre revisioni regolatorie attualmente in corso in tutto il mondo– per il trattamento di pazienti adulte con carcinoma mammario triplo negativo(TNBC, triple-negative breast cancer) non resecabile localmente avanzato ometastatico che hanno ricevuto due o più precedenti terapie sistemiche, almenouna delle quali per la malattia metastatica. Sacituzumab govitecan è ancheautorizzato negli Stati Uniti nell’ambito del percorso di approvazioneaccelerata per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma uroteliale (UC,urothelial cancer) localmente avanzato o metastatico che avevano ricevuto inprecedenza una chemioterapia contenente platino e un inibitore del recettoredella proteina di morte cellulare programmata-1 (PD-1) o della proteina ligandodi morte programmata 1 (PD-L1).

Sacituzumab govitecan viene anche sviluppato per unpotenziale uso sperimentale in altre popolazioni con TNBC e UC metastatici,nonché in diversi tipi di tumore in cui il recettore Trop-2 è altamenteespresso, ivi inclusi il carcinoma mammario positivo per i recettoriormonali/negativo per il recettore del fattore di crescita dell’epidermideumano 2 (HR+/HER2-) metastatico, il carcinoma polmonare non a piccole cellule(NSCLC, non-small cell lung cancer) metastatico, il carcinoma polmonare apiccole cellule (SCLC, small cell lung cancer) metastatico, il carcinoma dellatesta e del collo e il carcinoma dell’endometrio.

Lo studio clinico ASCENT

ASCENT è uno studio clinico globale di fase III,condotto in aperto e randomizzato, che ha arruolato più di 500 pazienti in 230siti. Lo studio ha valutato l’efficacia e la sicurezza di sacituzumab govitecanrispetto a una chemioterapia a singolo agente scelta dal medico in pazienti conTNBC non resecabile, in stadio localmente avanzato o metastatico, che avevanoricevuto almeno due precedenti trattamenti sistemici. Le pazienti sono staterandomizzate a ricevere sacituzumab govitecan o una chemioterapia scelta dailoro medici curanti. L’endpoint primario era la sopravvivenza libera daprogressione (PFS, come determinato da una revisione centrale indipendente incieco) in pazienti senza metastasi cerebrali. Gli endpoint secondariincludevano: PFS per la popolazione completa dello studio o per la popolazioneintention-to-treat (ITT), sopravvivenza globale (OS) sia nella popolazione ITTsia nel sottogruppo senza metastasi cerebrali, tasso di risposta obiettiva(ORR) determinato in modo indipendente, durata della risposta (DoR), tempoall’inizio della risposta secondo i Criteri di valutazione della risposta neitumori solidi (RECIST 1.1, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors),qualità della vita (QoL) e sicurezza. Ulteriori informazioni su ASCENT sonodisponibili all’indirizzo http://clinicaltrials.gov/show/NCT02574455

Lo studio clinico TROPiCS-02

TROPiCS-02 è uno studio clinico globale di fase III,multicentrico, in aperto, randomizzato 1:1 condotto per valutare sacituzumabgovitecan rispetto alla chemioterapia scelta dal medico (eribulina,capecitabina, gemcitabina o vinorelbina) in 543 pazienti con carcinoma mammarioHR+/HER2- metastatico trattate in precedenza con terapia endocrina, inibitoridi CDK4/6 e da due a quattro linee di chemioterapia. L’endpoint primario è lasopravvivenza libera da progressione secondo i Criteri di valutazione dellarisposta nei tumori solidi (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST 1.1), valutata mediante revisione centrale indipendente in cieco per lepartecipanti trattate con sacituzumab govitecan rispetto a quelle trattate conchemioterapia. Gli endpoint secondari includono la sopravvivenza globale, ladurata della risposta, il tasso di beneficio clinico e il tasso di rispostaglobale, nonché la valutazione della sicurezza, della tollerabilità e dellemisure di qualità della vita. Nello studio, la negatività HER2 è stata definitasecondo i criteri dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) e delCollege of American Pathologists (CAP) come punteggio immunoistochimico (IHC)di 0, IHC 1+ o IHC 2+ con un test di ibridazione in situ (ISH) negativo.Maggiori informazioni su TROPiCS-02 sono disponibili alla pagina webhttps://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03901339.  

Informazioni su Gilead Sciences

Gilead Sciences è una società biofarmaceuticacaliforniana che da 35 anni ricerca e sviluppa farmaci innovativi percontribuire alla salute del mondo. L’azienda è impegnata sul fronte delprogresso in medicina per la prevenzione e il trattamento di patologie comeHIV/AIDS, malattie epatiche, ematologiche e oncologiche. Gilead ha sede aMilano dall’anno 2000 e collabora con i partner istituzionali, scientifici,accademici, industriali e le comunità locali per ricercare, sviluppare erendere disponibili le terapie anche per pazienti italiani.

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