Tumore della mammella her2-negativo in stadio precoce: olaparib in adiuvante riduce il rischio di morte del 32%

AstraZeneca e MSD hanno annunciato, oggi, ulteriori risultati positiviemersi dallo studio di fase III, OlympiA. In questo studio, il trattamentoadiuvante (cioè successivo alla chirurgia) con olaparib ha dimostrato diprocurare un miglioramento statisticamente significativo nella sopravvivenzaglobale (OS) rispetto al placebo in pazienti con mutazione germinale BRCA(gBRCAm) e tumore della mammella in stadio precoce, negativo per il fattore dicrescita epidermico umano (HER2-negativo), ad alto rischio di ricaduta, chehanno completato il trattamento locale e sono state trattate con chemioterapianeoadiuvante o adiuvante.

Questi risultati aggiornati sono stati presentati recentemente nellaSessione Plenaria Virtuale della Società Europea di Oncologia Medica (ESMO). Lostudio OlympiA è stato condotto dal Breast International Group (BIG) incollaborazione con il Frontier Science & Technology Research Foundation,NRG Oncology, AstraZeneca e MSD.

Nell’endpoint secondario chiave di sopravvivenza globale, olaparib haridotto il rischio di morte del 32% (HR=0,68 [98,5% CI, 0,47-0,97]; p=0,009)rispetto a placebo. Il tasso di sopravvivenza a tre anni è stato del 92,8% (95%CI, 90,8-94,4) rispetto all’89,1% (95% CI, 86,7-91) con placebo. A quattro anni,il tasso di sopravvivenza è stato dell’89,8% (95% CI, 87,2-91,9) per lepazienti trattate con olaparib rispetto all’86,4% (95% CI, 83,6-88,7) conplacebo.

Il tumore della mammella è il cancro più comunemente diagnosticato nelmondo con una stima di 2,3 milioni di casi nel 2020. In Italia si stima che,nel 2020, circa 55.000 donne abbiano ricevuto una diagnosi di tumore dellamammella e la presenza di una mutazione germinale BRCA si rileva in circa il 5%delle pazienti.

Michelino De Laurentiis, Direttore del Dipartimento diSenologia dell’Istituto tumori Pascale di Napoli e Principal Investigator dellostudio OlympiA per l’Italia, ha commentato: “Gliultimi risultati dello studio OlympiA sono un’ottima notizia per i pazienti conuna specifica forma ereditaria di cancro al seno e confermano che è in corsouna vera rivoluzione nella terapia di questa malattia, basata su trattamentisempre più mirati ed efficaci. Nello specifico, i risultati si riferiscono aitumori della mammella ereditari, insorti in donne con mutazione in uno oentrambi di due geni specifici denominati BRCA1 e BRCA2. La maggior parte diquesti tumori, quando identificati in fase precoce, guariscono. Non tutti però,e una parte di questi ha un rischio più elevato. Lo studio OlympiA ha ora dimostratoche, in questi casi, è possibile usare olaparib, un farmaco che colpiscespecificamente le mutazioni dei geni BRCA1 e 2, per ridurre ulteriormente ilrischio di recidiva e aumentare le probabilità di guarigione definitiva. Questirisultati cambiano nettamente il significato del test BRCA nei tumori mammariin fase precoce, la cui conoscenza non è più solo legata alle eventualistrategie di prevenzione, ma assume un significato diretto ai fini dellapersonalizzazione della terapia medica e all’impiego dell’olaparib. Questidati, quindi, rafforzano ulteriormente l’importanza di effettuare il test BRCAsul sangue immediatamente dopo la diagnosi e sottolineano la necessità diadeguare le attuali indicazioni per la prescrizione del test a criteri compatibilicon lo studio OlympiA”.

Laura Cortesi, Responsabile della Struttura diGenetica Oncologica presso il Dipartimento di Oncologia dell’AziendaOspedaliero-Universitaria di Modena, ha affermato: “I dati dello studio OlympiA sultrattamento adiuvante in stadio precoce del carcinoma mammario HER2 negativocon mutazione BRCA germinale rafforzano l’importanza di conoscere, al momentodella diagnosi, lo stato mutazionale BRCA per permettere alle pazienti diaccedere a una terapia personalizzata efficace e in grado di garantire unabuona qualità di vita. Il test genetico, a fini prognostici e predittivi dirisposta alle terapie, viene eseguito su sangue. Può essere prescrittodall’oncologo o dal genetista, che diventano responsabili anche di informareadeguatamente la paziente sugli aspetti genetici collegati ai risultati.Diviene pertanto fondamentale che tutte le pazienti affette da neoplasia triplonegativa effettuino il test BRCA al momento della diagnosi poiché, in caso dimancata risposta completa alla chemioterapia neoadiuvante o in presenza ditumori superiori ai due cm o con almeno un linfonodo positivo, la mutazionegenetica potrà consentire di eseguire un trattamento di mantenimento con unreale vantaggio di sopravvivenza. Anche in pazienti affette da tumori arecettori ormonali positivi, insorti entro i 35 anni di età, o con pregresseneoplasie ovariche o forte familiarità, può essere utile eseguire il test BRCAa scopo terapeutico, qualora siano presenti almeno quattro linfonodiinteressati oppure non vi sia una risposta completa patologica alla terapianeoadiuvante”.

I risultati dello studio di Fase III OlympiA sono stati presentati perla prima volta nel 2021 al Congresso dell’American Society of Clinical Oncology(ASCO) e sono stati pubblicati sul TheNew England Journal of Medicine. Al momento della prima analisi adinterim, olaparib ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativonell’endpoint primario della sopravvivenza libera da malattia invasiva (iDFS),riducendo il rischio di recidiva invasiva, tumore della mammellacontrolaterale, secondi tumori primitivi o morte del 42% (HR=0,58; 99,5% CI0,41-0,82; p<0,0001) rispetto al placebo.

La scorsa settimana, sulla base dei risultati dello studio OlympiA,olaparib è stato approvato dall’ente regolatorio americano (Food and DrugAdministration, FDA) per il trattamento adiuvante in pazienti con gBRCAm etumore della mammella HER2-negativo in fase precoce, ad alto rischio, trattatecon chemioterapia neoadiuvante o adiuvante. Olaparib, sulla base dei risultatidello studio di Fase 3 OlympiAD, è anche approvato negli Stati Uniti, UnioneEuropea, Giappone e numerosi altri Paesi per il trattamento di pazienti congBRCAm e tumore della mammella HER2-negativo metastatico precedentementetrattati con chemioterapia (i pazienti con malattia positiva al recettoreormonale devono inoltre aver progredito durante o dopo una precedente terapiaendocrina o devono essere considerati non eleggibili per quest’ultima).Nell’Unione Europea e Giappone, questa indicazione include anche pazienti contumore alla mammella localmente avanzato.
In Italia, olaparib è indicato e rimborsato, in monoterapia, per il trattamentodi pazienti con cancro della mammella, localmente avanzato o metastatico,HER2-negativo, HR-negativo e con mutazioni germinale BRCA1/2, precedentementetrattati con un’antraciclina e un taxano e con platino nel setting(neo)adiuvante o metastatico, a meno che non eleggibili per questi trattamenti.

OlympiA
OlympiAè uno studio internazionale di Fase III, in doppio cieco, a gruppi paralleli,che sta testando l’efficacia e la sicurezza di olaparib rispetto al placebocome trattamento adiuvante in pazienti con gBRCAm, tumore della mammella infase precoce, ad alto rischio, HER2-negativo, che hanno completato iltrattamento locale e la chemioterapia neoadiuvante o adiuvante. L’endpointprimario dello studio è stato l’iDFS definito come il tempo dallarandomizzazione alla data di recidiva invasiva omolaterale o loco-regionale,recidiva a distanza, tumore della mammella controlaterale, secondi tumoriprimitivi o morte per qualsiasi causa. Un endpoint secondario chiave è stata lasopravvivenza globale. Lo studio OlympiA è stato condotto dal BreastInternational Group (BIG) in collaborazione con il Frontier Science &Technology Research Foundation, NRG Oncology, AstraZeneca e MSD.

Olaparib
Olaparibè un inibitore, first-in-class, della poli ADP-ribosio polimerasi (PARP) e ilprimo trattamento mirato che sfrutta i difetti nei meccanismi di riparazionedel danno al DNA (DDR), causati ad esempio dalle mutazioni BRCA, per ucciderein modo preferenziale le cellule tumorali. Olaparib è stato testato in un’ampiagamma di tumori con difetti nella DDR.
Olaparib, che è sviluppato e commercializzato congiuntamente da AstraZeneca eMSD, ha un programma di sviluppo clinico ampio e avanzato che ne valutal’impiego in diversi tumori PARP-dipendenti come monoterapia e in combinazione.
 

Tumore della mammella
Iltumore alla mammella in fase precoce è definito come una malattia confinataalla mammella, con o senza coinvolgimento dei linfonodi regionali, e assenza dimalattia metastatica a distanza. In Italia, la sopravvivenza netta a 5 annidalla diagnosi è pari all’88%. Il tumore al seno è una malattia biologicamenteeterogenea, con diversi fattori che ne favoriscono lo sviluppo e laprogressione. La scoperta dei biomarcatori coinvolti nello sviluppo del cancroal seno ha avuto un grande impatto sulla comprensione scientifica dellamalattia.

Mutazioni BRCA
BRCA1 e BRCA2 (geni di suscettibilità al cancro al seno 1/2) sono geni checodificano le proteine responsabili della riparazione del DNA danneggiato esvolgono un ruolo importante nel mantenimento della stabilità genetica dellecellule. Quando uno di questi geni è mutato, il danno al DNA non può essereriparato in modo adeguato e le cellule sviluppano una condizione di instabilitàgenomica. Di conseguenza, è più probabile che le cellule sviluppino ulteriorialterazioni genetiche, che possono portare al tumore.

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