Tumori: ogni anno in Italia oltre 8000 pazienti candidati a biopsia liquida

Roma,20 febbraio 2023– Si stima che siano oltre 8000 ogni anno, in Italia, i pazienti con tumore delpolmone candidati a essere sottoposti a biopsia liquida per individuare laterapia più efficace. Ma il numero di persone colpite da neoplasia in cui unsemplice prelievo del sangue potrà determinare la scelta della cura migliore, inun futuro non lontano, è destinato ad aumentare in modo esponenziale. Il testematico permette il monitoraggio continuo dell’evoluzione della neoplasia intempo reale, come in un video. Invece la biopsia tradizionale, cioè su tessutotumorale, è in grado di scattare solo una fotografia istantanea della neoplasia,al momento della diagnosi. E, anche se non rappresenta ancora la praticaclinica, la sfida è diagnosticare precocemente il cancro con un prelievo disangue. La ricerca apre prospettive davvero rivoluzionarie nell’impiego dellabiopsia liquida, riassunte in un libro (“Liquid Biopsy. New Challenges inthe Era of Immunotherapy and Precision Oncology”, di Antonio Russo, EttoreCapoluongo, Antonio Galvano, Antonio Giordano. Ed. Elsevier) a firma dei piùimportanti esperti a livello internazionale, presentato oggi in una conferenzastampa alla Camera dei Deputati.

“Vent’annifa, nel 2003, le pubblicazioni che contenevano il termine ‘biopsia liquida’ inoncologia erano meno di 50, oggi sono più di 10.000, trasformandola in un veroe proprio ‘hot topic’ – spiega Antonio Russo, Presidente COMU (CollegioOncologi Medici Universitari), Professore Ordinario di Oncologia Medica,DICHIRONS - Università degli Studi di Palermo, e Tesoriere AIOM (AssociazioneItaliana di Oncologia Medica) -. Il manuale ‘Liquid Biopsy’ è ladimostrazione dell’eccellenza raggiunta in questo campo in tutto il mondo dairicercatori italiani e del ruolo centrale della Sicilia, in particolaredell’Università di Palermo”. “Ad oggi – continua il Prof. Russo - leapplicazioni della biopsia liquida validate in pratica clinica riguardano iltumore del polmone non a piccole cellule in stadio avanzato, per la valutazionedello stato mutazionale del gene EGFR. In questi casi, la procedura èraccomandata come possibile alternativa all’analisi su tessuto tumorale in duescenari clinici. Innanzitutto, nei pazienti con nuova diagnosi e prima diiniziare qualsiasi tipo di trattamento, in cui la quantità o qualità deltessuto disponibile non sia sufficiente per effettuare le analisi molecolaripreviste o nei quali l’analisi molecolare su tessuto sia risultata inadeguata,oppure quando sia impossibile ottenere il tessuto bioptico per le scadenticondizioni cliniche del paziente. Va ricordato che, anche se utilizzabile per ladiagnosi istologica, in circa il 30% dei casi il materiale tissutale non è adeguatoper la caratterizzazione molecolare. Nel secondo scenario, la biopsia liquidafornisce un importantissimo contributo durante il monitoraggio dei pazienti conmutazione del gene EGFR, in progressione dopo il trattamento di prima linea conterapie mirate, cioè con inibitori di EGFR di prima e seconda generazione. Inquesti casi, il prelievo di sangue è molto utile per la ricerca di unaspecifica mutazione di resistenza e indirizzare al cambio della cura, cioè altrattamento con l’inibitore di EGFR di terza generazione. Quest’ultimo, allaluce dei robusti dati di sopravvivenza globale, è ormai diventato una solida opzionein prima linea e, considerata l’elevata attività inibitoria, ha reso secondariol’impiego della biopsia liquida per la ricerca della mutazione di resistenza”.

“Labiopsia liquida presenta indubbi vantaggi rispetto all’approccio tradizionalecostituito dall’analisi del tessuto tumorale – afferma Antonio Giordano,Direttore dello Sbarro Institute for Cancer Research and Molecular Medicinedella Temple University di Philadelphia (USA) e Professore di Anatomia eIstologia Patologica all’Università di Siena -. È minimamente invasiva, a bassocosto, ha tempi di refertazione molto rapidi ed è pressoché priva di complicanze,perché può essere effettuata con un semplice prelievo di sangue. Inoltre, ècaratterizzata da un alto livello di accettazione da parte dei pazienti e puòessere ripetuta senza problemi, eseguendo campionamenti in serie perevidenziare in tempo reale l’insorgenza di resistenze alla terapia e, senecessario, modificare la cura. Invece, sono pochi i pazienti che decidono disottoporsi a un secondo esame su tessuto, anche perché spesso le condizionicliniche generali non lo permettono. Inoltre, il materiale prelevato mediantela biopsia sul tessuto, soprattutto con l’agoaspirato, non sempre èrappresentativo di tutta la neoplasia. Non è così per la biopsia liquida che,valutando il DNA tumorale rilasciato in circolo, supera il problemadell’eterogeneità dei tessuti tumorali”.

L’analisidel DNA tumorale circolante, ctDNA (circulating tumor DNA), cherappresenta una frazione del DNA libero circolante (cell free DNA,cfDNA), isolato dal sangue periferico (soprattutto dal plasma), rappresenta,oggi, il principale approccio di biopsia liquida impiegato nella praticaclinica. “Le possibilità di successo sono legate alla quantità di ctDNApresente nel sangue periferico, che può condizionare la sensibilità del test – sottolineaEttore Capoluongo, Professore Ordinario diBiochimica clinica e Biologia Molecolare Clinica e Direttore SOC di Patologiaclinica e Genomica, Ospedale Cannizzaro di Catania -. Uno dei limiti èrappresentato dal fatto che la quantità di ctDNA nel contesto del cfDNA èspesso limitata, in funzione sia del volume che delle localizzazioni dimalattia, e questo può determinare risultati ‘falsi negativi’ sul campione dibiopsia liquida. La concentrazione di ctDNA nel plasma, infatti, è correlataalla dimensione e allo stadio del tumore: le neoplasie in fase avanzatarilasciano una quantità maggiore di ctDNA rispetto a quelle iniziali. Èpossibile che, in futuro, altri derivati ottenuti dal sangue, quali le celluletumorali circolanti, l’RNA tumorale circolante ed i microRNA, le piastrine, gliesosomi, così come altri fluidi biologici quali le urine, la saliva, il liquidoascitico e pleurico vengano utilizzati nella pratica clinica per ottenereulteriori informazioni rispetto a quelle ricavate dall’analisi del solo ctDNAestratto dal plasma”. È importante che si arrivi a standardizzare il piùpossibile la quantificazione di queste tracce molecolari del tumore: per questol’approccio diagnostico mediante l’uso della biopsia liquida rappresenta unoscenario ideale di collaborazione tra clinica e laboratorio.  

“Labiopsia liquida deve essere analizzata solo nei laboratori che superano icontrolli di qualità e rappresenta un esempio importante di medicinatraslazionale, per la capacità di trasferire in tempi rapidi le scoperte dilaboratorio in applicazioni cliniche – spiega Marcello Ciaccio, ProfessoreOrdinario di Biochimica clinica, Preside della Scuola di Medicina e Chirurgiadell’Università degli Studi di Palermo, Past President e Presidente elettoSIBioC (Società Italiana di Biochimica Clinica e Biologia Molecolare Clinica)–.  La NextGeneration Sequencing (NGS) è la tecnologia di laboratorio più efficace:permette di identificare contemporaneamente tutti i diversi tipi di alterazionigenetiche in più geni in una singola analisi di biopsia liquida. Analisi deicosti hanno evidenziato come la NGS sia più conveniente rispetto ad unapproccio a singolo gene. Questo vantaggio diventa ancora più evidente quandosi raggiunge un numero critico di pazienti analizzati, così da poter sfruttarein pieno le potenzialità delle metodiche di NGS, che permettono la profilazionecontemporanea di più persone, ottimizzando così costi e tempi. Il prossimopasso sarà rendere l’uso delle metodiche di NGS non solo convenienti, ma anchedi facile accesso. Per raggiungere questo obiettivo è necessario costruire unavera e propria Rete”.

“La biopsialiquida sancisce in modo definitivo l’importanza della multidisciplinarietà –afferma Saverio Cinieri, Presidente Nazionale AIOM (AssociazioneItaliana di Oncologia Medica) -. La scelta del materiale da sottoporreall’analisi molecolare è compito dei Molecular Tumor Board, gruppiinterdisciplinari in cui sono integrate molteplici competenze per governare iprocessi clinici e decisionali di appropriatezza. È però necessario distinguerela pratica clinica quotidiana dalla ricerca. Ad oggi, la biopsia liquida ha unruolo importante come fattore predittivo di risposta alla terapia nel tumoredel polmone, ma non è ancora possibile effettuare una diagnosi di cancro sullabase di un prelievo di sangue, anche se gli sforzi della ricerca stanno andandoproprio in questa direzione. Allo scorso Congresso della Società Europea diOncologia Medica è stato presentato uno studio basato su un nuovo approccio,cioè sulle firme di metilazione del DNA libero circolante. Sono state coinvolteoltre 6 mila persone, over 50, apparentemente sane e senza pregressa diagnosidi cancro. Il test ha identificato alterazioni del profilo di metilazione,comuni a più di 50 tipi di neoplasie diverse, nell’1,4% dei partecipanti e, traquesti ultimi, la diagnosi oncologica è stata confermata in circa il 40% deicasi. Però, in oltre il 60%, ai risultati positivi al test non è seguita unadiagnosi di malattia oncologica”. “La sensibilità della biopsia liquida, in uncontesto di diagnosi precoce, risulta pertanto ancora condizionata da unelevato tasso di falsi positivi, le cui cause sono oggetto di studio – continuail Presidente AIOM -. Le applicazioni cliniche emergenti di questa procedura riguardanosoprattutto i tumori del colon-retto, mammella e melanoma nella forma avanzata.Vi sono infatti informazioni solide e riproducibili per quanto riguarda lacaratterizzazione dei geni RAS e BRAF per il colon-retto, PIK3CA per il seno,BRAF e NRAS nel melanoma. È verosimile che l’analisi su plasma per questo tipodi alterazioni sarà a breve raccomandata in pratica clinica”.

“L’applicazionedella biopsia liquida anche all’immunoterapia costituisce un ambito molto attivodi ricerca, che ha la potenzialità di fornire nel prossimo futuro biomarcatori‘dinamici’ e ripetibili, nell’ottica della personalizzazione del trattamento – evidenziaAntonio Galvano, Professore associato di Oncologia Medica all’Università diPalermo -. Soltanto una parte dei pazienti oggi mostra una risposta significativao benefici a lungo termine con i farmaci immunoterapici. Fattori biologici eimmunitari individuali influiscono sull’eterogeneità nella risposta. Per questoassume un ruolo importante l’identificazione di biomarcatori predittivi dirisposta o di resistenza al trattamento, per esempio, con gli inibitori dicheckpoint immunitari. Sono in corso numerosi studi con l’obiettivo di valutareil potenziale utilizzo di cfDNA, ctDNA e di forme solubili di checkpointimmunitari quali biomarcatori predittivi di risposta. Negli ultimi anni ilnostro gruppo di ricerca ha pubblicato su importanti riviste scientificheinternazionali studi condotti principalmente sui tumori del polmone, pancreas emelanoma. È importante proseguire in questa direzione”.

“Unodei ruoli delle Associazioni di pazienti è quello di affiancare la comunitàscientifica riguardo i progressi della ricerca, adottando una modalitàrigorosa, ma divulgativa e di facile comprensione - continua AdrianaBonifacino, Presidente della Fondazione IncontraDonna -. È essenziale che ipazienti siano sempre più coinvolti nelle sperimentazioni, incluse quelle sullabiopsia liquida. La qualità di vita sta diventando un elemento centrale nellavalutazione dell’innovatività delle cure e la biopsia liquida si colloca inquesto contesto. Poter monitorare in tempo reale l’evoluzione del tumore con unsemplice prelievo di sangue rappresenta anche un elemento di rassicurazione daun punto di vista psicologico per il paziente, oltre a evitare l’invasivitàdelle procedure tradizionali su tessuto tumorale”.

“Ilvolume ‘Liquid Biopsy’ si caratterizza per la particolare attenzionerivolta agli aspetti didattici e include le cosiddette ‘expert opinion’,redatte da esperti di fama internazionale – conclude il Prof. Russo -.  Il nostro gruppo di ricercatoridell’Università di Palermo conduce sperimentazioni sulla biopsia liquidadall’inizio degli anni 2000 ed è all’avanguardia in questo settore, oggi conulteriori studi sugli esosomi e sulla determinazione degli immunocheckpointcircolanti. I dati entusiasmanti che provengono dagli studi possono portareanche alla modifica dei parametri utilizzati per classificare gli stadi deltumore. Al sistema TNM, dove T descrive le dimensioni della malattia, N lostato dei linfonodi ed M l’eventuale presenza di metastasi, dovrebbe essereaggiunta la B, come blood (sangue), che fornisce informazioni sul DNA tumoralecircolante.”

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